解讀肝癌免疫治療

原發性肝癌，主要是肝細胞癌，是全球常見的惡性腫瘤。據2018年全球統計，肝癌發病率為85.4萬/年，病死率為81萬/年。東亞和非洲是肝癌高發區，尤其是中國、日本、韓國。在中國，肝癌有「癌中之王」之稱。肝癌通常起病隱匿，早期診斷比較困難，大多數患者同時合併有基礎肝病，腫瘤進展迅速，治療棘手，患者預後不佳
最新版CSCO肝癌診療指南關於晚期肝癌的治療推薦中指出，對於肝功能較好（Child-Pugh評分≤7分）的患者，一線治療推薦藥物為索拉非尼或侖伐替尼，以及奧沙利鉑為主的系統化療；在二線治療選擇上，瑞戈非尼，PD-1單抗（包括納武利尤單抗和帕博利珠單抗）作為Ⅰ級推薦。除國內CSCO指南外，國外多個權威指南如NCCN，ESAL，ESMO指南都將以PD-1為代表的免疫檢查點抑制劑推薦為晚期肝癌的二線治療藥物。
首先，我們對PD-1抗體治療晚期肝癌的原理進行解讀。
從免疫學的角度看，肝臟是一個非常特殊的器官，我們每天吃的食物、蛋白等都需要肝臟代謝，所以肝臟具有強大的免疫耐受功能。肝臟內特殊的抑制免疫反應的細胞群使肝臟成為了免疫豁免器官。然而，對於腫瘤患者，在肝臟微環境中，這些免疫抑制細胞卻能幫助腫瘤細胞躲避機體T淋巴細胞的殺傷，導致腫瘤免疫逃逸和進展轉移。免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抗體）能夠促進腫瘤微環境中T細胞活化增殖，恢復殺傷性T淋巴細胞的活性，實現殺傷癌細胞的作用。以PD-1抗體為代表的免疫治療藥物已在美國、歐盟、日本等超過60個地區獲批，用於治療肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、淋巴瘤、肝癌等多種癌症類型。
PD-1治療晚期肝癌療效如何？
從國際多中心II期單臂臨床研究Check-Mate040結果來看，使用納武利尤單抗治療晚期肝癌腫瘤緩解率為14%~23%（腫瘤緩解率指的是腫瘤縮小或消失），未接受索拉非尼治療疾病控制率54%，接受過索拉非尼治療55%（疾病控制率指的是治療後腫瘤穩定，縮小或消失的人群占總治療人群的比率）。從生存獲益來看，未接受過索拉非尼治療的患者生存期達到28.6個月，我們都知道晚期肝癌的2年生存率非常低，因此這個結果令人鼓舞，接受過索拉非尼治療患者生存期也達到了為15個月左右，獲益也非常不錯。
是否所有肝癌患者使用PD-1治療都有效？
實際上，仍然有很多患者對於免疫檢查點抑制劑是毫無反應的，從腫瘤客觀緩解率上看，大約20%肝癌患者使用PD-1抗體後會出現腫瘤縮小甚至消失，但仍然有不少患者使用PD-1治療後出現腫瘤進展。因此，肝癌的免疫治療策略仍有待改進，很多改善免疫治療療效的臨床研究正在進行中。
國產的PD-1抗體和進口的PD-1抗體療效是否有差別？
目前，在國內已經上市的PD-1抗體包括進口的納武利尤單抗（O藥）及帕博利珠單抗（K藥）。而國產PD-1抗體種類也較多，包括卡瑞利珠單抗，特瑞普利單抗，信迪利單抗等。國產PD-1抗體較進口PD-1抗體在價格上具有顯著的優勢。而療效方面，由於各種PD-1抗體之間未進行療效比較的臨床研究，因此目前沒有數據證實進口PD-1抗體療效好於國產PD-1抗體。在PD-1抗體相關肝癌臨床研究中，進口或國產PD-1抗體治療肝癌客觀緩解率均在13%-20%左右，沒有顯著差異。如患者使用國產PD-1抗體治療療效不佳，並不推薦其換用進口PD-1改善治療療效。
PD-1抗體治療肝癌有哪些不良反應？
從已有的臨床經驗來看，應用PD-1抗體治療肝癌還是比較安全的，嚴重的副作用發生機率較低（<10%）。其中，以皮膚毒性最常見，部分患者可以出現甲狀腺功能的異常（甲亢或者甲減），以腹瀉為表現的自身免疫性腸炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性肺炎，自身免疫性胰腺炎，垂體炎等。此外極少數患者會出現自身免疫性心肌炎，危及生命。目前臨床上還沒有辦法預測哪些患者使用PD-1會出現嚴重不良反應。因此，肝癌患者在使用這個藥物時，需要關注自身出現的藥物不良反應，定期隨訪血常規、肝功能、甲狀腺功能，心肌酶和相關激素水平，如有異常，及時至醫院處理，避免嚴重不良反應發生。
提高肝癌免疫治療療效的方法有哪些？
可以說，目前肝癌治療已經進入了免疫治療的新時代。但不可否認，目前免疫檢查點抑制劑治療肝癌療效仍然有限。近2年來臨床研究已證實，分子靶向治療與免疫檢查點抑制劑的聯合，能夠將免疫治療有效率提高至30%以上。目前，臨床試驗證明有效的聯合方案包括侖伐替尼聯合帕博利珠單抗，安維汀聯合阿替利珠單抗，阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗。而局部消融、化療、放療與免疫治療的聯合治療，也已逐漸在臨床開展。有理由相信，以免疫治療為核心的肝癌綜合治療模式，必將給更多的晚期肝癌患者帶來福音。