肝癌免疫治療利器-CTLA-4
免疫系統是我們身體的保護神。自然界中，有很多致病因素可以激活我們機體免疫系統，來對抗侵入人體的各種病原體，清除體內衰老細胞，殺滅新生癌細胞等。但任何事物都是過猶不及，當我們的免疫系統處於過度激活的時候，容易誤殺「圍觀的吃瓜群眾」——正常組織細胞。因此，人類進化出了一些制衡免疫系統的「剎車機制」，防止免疫系統過度激活。CTLA4和PD1，這兩個存在於免疫細胞上的蛋白，就是「剎車機制」的執行者，我們叫它們「免疫檢驗點」。
在腫瘤細胞和人體的免疫系統鬥爭的過程中，也進化出了「猛踩剎車」的能力，抵抗機體免疫系統的殺傷。腫瘤細胞膜表面會高表達CTLA4和PD1配體，激活免疫檢查點信號通路，向免疫細胞傳遞「別殺我」的信號，導致免疫細胞無法完成對癌細胞的殺傷。我們目前臨床上研發的免疫檢驗點抑制劑，都是為了釋放被腫瘤踩住的「剎車」，讓免疫細胞去殺滅腫瘤細胞。
CTLA-4抗腫瘤的作用的具體機制是什麼？
腫瘤的免疫治療發展至今，大家已經對廣泛運用於臨床治療的免疫檢查點抑制劑——PD-1抗體相當熟悉了，而對CTLA-4抗體卻比較陌生。CTLA-4又名CD152，是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質，表達於活化的CD4+和CD8+T細胞。CTLA-4於1987年被發現，CTLA-4的發現者詹姆斯艾利森（JamesP.Allison）教授和PD-1的發現者本庶佑（TasukuHonjo）教授在2018年一起獲得了諾貝爾生理或醫學獎。在T細胞激活的各個階段，CTLA-4單抗與PD-L1單抗各司其職。其中CTLA-4單抗能夠通過解除抑制T細胞活化的信號，從而維持T細胞激活狀態。而PD-L1單抗則通過阻斷淋巴結中PD-L1與B7-1分子的相互作用，來增強T細胞啟動與活化。在效應階段，CTLA-4單抗解除腫瘤微環境中調節性T細胞（Treg細胞）的免疫抑制，而PD-L1單抗則阻斷PD-L1與PD-1的相互作用，重新激活受抑制的T細胞，使「復活」的效應T細胞迅速殺傷腫瘤細胞。
CTLA-4抗體和PD-1抗體區別在哪裡？
CTLA-4和PD-1是目前已經被人類發現的兩個重要的免疫檢查點。與PD-1/PD-L1抗體相比，CTLA-4抗體獨特的臨床價值體現在兩方面——致敏性和長效性。致敏性指CTLA-4抗體能夠改變機體免疫應答狀態，從而提高其他治療的有效性。例如，CTLA-4抗體ipilimumab單藥有效率不如PD-1抗體，但ipilimumab聯合PD-1抗體治療黑色素瘤、驅動基因野生型非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、腎細胞癌、微衛星高度不穩定（MSI-H）結腸癌均有較高的有效率。另外，CTLA-4抗體可調節免疫記憶細胞，也就是說其有誘導長期免疫記憶的功能，對於免疫系統的激活作用持續時間長久。
CTLA-4治療肝癌的療效如何？
世界上第一個免疫檢驗點抑制劑藥物CTLA-4抗體Ipilimumab（伊匹木單抗），於2011年被美國FDA批准，用於晚期黑色素瘤的治療。目前，兩種靶向CTLA-4的抗體Ipilimumab和Tremelimumab在臨床中，已用於治療黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、肺癌的患者。
在肝癌的免疫治療中，CheckMate040研究評估了接受索拉非尼治療的晚期HCC患者，應用CTLA-4抗體伊匹木單抗（Ipilimumab）和納武利尤單抗（Nivolumab）聯合治療的安全性和療效。結果顯示，聯合治療的客觀緩解率（腫瘤縮小機率）為32%，患者中位生存期為23個月。總體人群雙免疫聯合治療耐受性好，37%的患者有3-4級的治療相關不良反應，最常見的是瘙癢和皮疹，5%的患者因3-4級不良反應導致停止治療。美國FDA基於CheckMate040的研究結果，於2020年3月加速批准Ipilimumab3mg/kg和Nivolumab1mg/kg治療既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者。
CTLA-4抗體治療腫瘤有哪些不良反應？
由於CTLA-4抗體對免疫系統激活能力強大而持久，更容易產生免疫相關不良反應。免疫相關不良反應可能發生在任何器官系統，而最常見的是結腸炎、肝炎、皮炎（包括中毒性表皮壞死松解症）、神經病變和內分泌疾病。這類反應一般出現在治療期間，也有極少部分患者在治療結束後出現。若出現嚴重免疫相關不良反應，應永久停藥並予以高劑量糖皮質激素治療。
使用CTLA-4免疫治療的患者，每次用藥前都需要謹慎評估患者結腸炎、皮炎、神經疾病及內分泌疾病相關的症狀和體徵，評估臨床生化，包括肝功能、ACTH水平，甲狀腺功能的檢查，確認沒有出現3級以上的嚴重不良反應才能臨床用藥。
結語
目前，CTLA-4抗體治療腫瘤的免疫治療療效在多個臨床研究中得到了驗證。在晚期肝細胞癌的免疫治療中，也獲批了聯合治療的適應症。對於靶向治療或靶向免疫治療療效不佳的晚期肝癌患者，雙免疫治療可能是未來新的選擇。隨著更多的3期臨床研究的不斷地探索，CTLA-4抗體必將和PD-1抗體一樣，成為我們未來肝癌系統治療的重要組成部分。