手足口病主要是由它的臨床表現而確診，手足口病具有腸道病毒感染的共同特徵，最常見的症狀包括發熱、咳嗽、流涕、噁心、嘔吐，口腔黏膜最早出現黏膜疹，患兒可以出現疼痛而影響進食，會哭鬧不安。

隨後患兒可以在手足等遠端部位出現扁平或者凸起的斑丘疹，斑丘疹在五天後會變成皰疹，皰疹沒有疼痛和癢感。

手、足、口病損在同一患者身上並不一定全部出現，一般水皰和皮疹在一周內可以消退。

有些患者尤其是三歲以下的患者，病情可以迅速進展，發展為腦膜炎、腦炎、肺水腫、循環障礙，需要進入ICU治療。

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