肝癌靶向治療面面觀
肝癌作為一種全身性的疾病，早期可以通過多種局部治療手段，包括手術切除，肝動脈化療栓塞，射頻消融，無水酒精注射等進行治療。然而，由於起病隱匿，大多數肝癌患者起病即為晚期肝癌，失去手術切除、局部消融等根治性治療的機會。對於不可切除進展期及轉移性肝癌患者，系統性治療是目前主要的治療策略，主要包括分子靶向治療，化療及免疫治療。最新的國際指南及2019年衛健委新頒布的《原發性肝癌診療規範》都將分子靶向治療作為晚期肝癌的標準治療策略。然而，肝癌分子靶向治療藥物選擇眾多，如何進行合理的選擇，提高治療療效是廣大患者最關心的問題。
首先，我們需要明確哪些肝癌患者需要進行分子靶向治療。
根據國際權威指南及衛生部診療規範，以下幾類肝癌患者推薦進行分子靶向治療：
1、診斷肝癌時合併肝內大血管侵犯（如門靜脈，肝靜脈，下腔靜脈）的患者；
2、肝癌合併遠處轉移的患者，如淋巴結轉移，肺轉移，骨轉移，腦轉移的患者；
3、雖然沒有出現血管侵犯、遠處轉移，但肝內多發性腫瘤，進行介入治療效果不佳的患者；
哪些患者不適合分子靶向治療？
雖然肝癌的分子靶向治療被國內外指南推薦為進展期或轉移性肝癌主要治療策略，但一下患者並不適合進行分子靶向治療：
1、肝功能嚴重失代償的患者，包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合徵；
2、體力評分不佳（ECOG≥2分）的肝癌患者；
3、合併嚴重感染的肝癌患者；
4、有活動性出血（如消化道出血）肝癌患者；
5、嚴重心、肺、腎功能不全的肝癌患者；
6、妊娠或哺乳期患者；
目前肝癌分子靶向治療藥物有哪些？
一線分子靶向治療藥物：
一線分子靶向治療是指南首先推薦的、治療效率最高的分子靶向藥物，包括：
1、索拉非尼
索拉非尼是第一個獲得美國FDA批准用於晚期肝癌的一線靶向治療藥物。作為口服的酪氨酸激酶抑制劑，索拉非尼通過阻斷RAF/MEK/ERK信號通路並抑制VEGF，PDGFR抑制腫瘤增殖及新生血管形成。在歐美地區開展的SHARP臨床研究和在亞太地區開展的ORIENTAL國際多中心臨床研究證實了索拉非尼在晚期肝癌中的療效和安全性，開創了肝癌靶向治療時代。這兩項著名的國際多中心臨床研究表明，索拉非尼治療不同種族，不同地域的肝癌患者都具有生存獲益。
2、侖伐替尼
繼2007年索拉非尼被批准為晚期肝癌一線用藥後，多種抗血管分子靶向藥物陸續展開國際大型III期臨床試驗，如布立尼布(Brivanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、利尼伐尼(Linifanib)等，然而這些藥物在控制肝癌的療效方面均未能超過索拉非尼，試驗都以失敗告終。侖伐替尼(Lenvatinib，E7080)是新型酪氨酸激酶抑制劑。2018年，一項開放性、多中心、Ⅲ期非劣效研究(REFLECT)證明侖伐替尼在總體生存期OS方面不劣於索拉非尼。尤其值得一提的是，REFLECT研究亞組分析發現侖伐替尼對於亞洲肝癌患者，尤其是B肝相關的肝癌患者生存獲益顯著。基於REFLCET研究，侖伐替尼先後獲得日本，歐美，中國FDA上市批准，並作為Ⅰ級推薦寫入2018版《CSCO原發性肝癌診療指南》。
二線分子靶向治療藥物：
二線分子靶向藥物，是一線靶向治療藥物失效或是耐藥，或者不能耐受一線用藥的情況下，選用的藥物。目前晚期肝癌的二線靶向藥物包括：
1、瑞格非尼
長期以來，索拉非尼治療失敗後的二線靶向治療探索十分困難，多項國際大型Ⅲ期臨床研究均以失敗告終，包括抗血管生成小分子靶向藥物布立尼布，mTOR抑制劑依維莫司等。瑞戈非尼是索拉非尼的氟代藥物，其分子結構與索拉非尼相似，可抑制腫瘤微環境中的多種激酶，具有抗血管生成、抗腫瘤細胞增殖等作用。2016年，瑞戈非尼二線治療晚期肝癌RESORCE臨床研究發現，瑞戈非尼較安慰劑可延長患者中位生存期和中位疾病無進展生存期。基於RESORCE研究，2017年，美國FDA和中國FDA相繼批准瑞戈非尼用於索拉非尼治療進展或耐藥的晚期肝癌患者。
2、卡博替尼
卡博替尼(Cabozantinib)是一種新的多靶點抗腫瘤藥物，最初用於晚期甲狀腺髓樣癌和腎癌的治療。針對晚期肝癌的CELESTIAL臨床研究表明，卡博替尼治療組患者中位總生存期為10.2個月，安慰劑組為8.0個月(HR=0.76，P=0.005)；疾病控制率兩組分別為64%及33%。CELESTIAL臨床研究是繼瑞戈非尼後又一項二線治療晚期HCC獲得成功的Ⅲ期臨床研究。2019年1月，美國FDA正式批准卡博替尼用於晚期肝癌患者的二線治療。目前，由於卡博替尼尚未獲得CFDA正式批准，國內尚無法開具卡博替尼作為肝癌的二線靶向治療的處方用藥。
3、雷莫蘆單抗
AFP升高的晚期肝癌患者預後很差。索拉非尼治療失敗後，大約有一半的患者AFP≥400ng/ml，需要有效的治療藥物用於這類患者。雷莫蘆單抗是人IgG1單克隆抗體，能夠抑制VEGFR2配體的活化。在之前的隨機、對照Ⅲ期REACH臨床研究中，雷莫蘆單抗作為二線治療索拉非尼進展晚期肝癌患者未能顯著改善患者總生存期，但在基線AFP≥400ng/ml的亞組中，總生存期獲得了延長。基於REACH研究亞組分析的結果，REACH-2臨床研究進一步評估了雷莫蘆單抗用於AFP≥400ng/ml的晚期肝癌患者的療效和安全性。研究結果表明，雷莫蘆單抗治療組患者中位生存期長於安慰劑組(8.5個月vs7.3個月，HR=0.710，P=0.0199)。無進展生存結果提示雷莫蘆單抗治療組亦優於安慰劑組(2.8個月vs1.6個月；HR=0.452，P<0.001)。REACH-2臨床研究是第一個基於腫瘤標誌物篩選的肝癌患者人群中獲得陽性結果的Ⅲ期臨床研究，為基線AFP升高的患者的二線治療帶來了新選擇。
晚期肝癌患者如何選擇適合的分子靶向藥物？
肝癌靶向藥物的選擇，需要根據患者的腫瘤情況，肝功能，體力狀態，副作用發生的風險以及經濟因素進行綜合判斷。索拉非尼作為肝癌第一個進入醫保的分子靶向藥物，其療效及安全性經歷了十餘年臨床實踐證實，已成為中國晚期肝癌患者最為普遍使用的一線靶向藥物。侖伐替尼是2018年新獲批的分子靶向藥物，其治療療效不劣於索拉非尼，在具有B肝感染背景的肝癌患者人群中療效更佳，但目前尚未進入醫保，屬於自費使用的靶向藥物。瑞格非尼是索拉非尼治療失敗後的首選二線靶向治療藥物。瑞格非尼治療靶點較索拉非尼更加廣泛，其手足綜合徵，腹瀉，高血壓等副作用較索拉非尼更為明顯。因此，對於無法耐受索拉非尼副作用的肝癌患者，亦不推薦使用瑞格非尼治療。對於這部分患者，如果甲胎蛋白>400ng/mL，可以考慮應用雷莫蘆單抗進行治療。而對於甲胎蛋白陰性的患者，卡博替尼是目前可以選擇的二線靶向治療藥物。然而，這兩種靶向藥物目前僅在美國及歐盟地區獲批上市，國內患者需要等待CFDA批准後才能通過正規處方購藥。
一線二線靶向治療都失敗了，後續治療如何進行？
目前晚期肝癌尚無標準的三線靶向治療藥物，因此二線靶向治療失敗的患者治療成為晚期肝癌治療的難題。解決的方案目前主要分為兩個方面，一是參加新藥臨床研究，例如參加免疫治療聯合分子靶向治療的臨床研究，免疫治療聯合化療的臨床研究，免疫檢查點抑制劑之間的聯合治療臨床研究；二是採用靶向治療和局部治療之間的聯合模式。在靶向治療過程中根據腫瘤的進展情況給予相應的局部治療，例如靶向治療聯合介入或肝動脈灌注化療，支氣管動脈灌注化療，免疫治療聯合射頻、局部放療等治療策略。晚期肝癌與其他瘤種的治療模式不同，已發生遠處轉移的肝癌患者，在系統治療的基礎上可以針對其肝臟局部病灶進行治療；如果肝外病灶沒有進展，僅僅是肝內病灶進展時，可以先進行肝內局部治療；當肝內廣泛進展不能實施局部治療時，再調整系統治療措施。
結語
隨著肝癌靶向治療及新興的免疫治療的出現，中晚期肝癌的治療進入了多元化、多模式時代，多種新型的分子靶向藥物的出現使晚期肝癌患者的生存得到了大大的延長。今後晚期肝癌的治療模式將向慢性病管理模式轉變。復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤內科以中晚期肝癌的綜合治療為特色，秉承肝癌治療全程管理的理念，將肝癌的局部治療及系統治療相結合，充分評估患者的一般情況，基礎肝病及腫瘤生物學特徵，在此基礎上制定合理、完整的計劃方案，並動態觀察患者的治療反應，適時修訂和不斷完善治療方案，開展多學科聯合的個體化治療，為廣大肝癌患者帶來更好的生存獲益。